سرطان سرویکس و پاپ اسمیر
آلودگی با HPV عامل اولیه سرطان دهانه رحم است. ژنوم HPV در تمام مراحل نئوپلازی دهانه رحم دیده شده است. تغییرات سیتولوژیک ناشی از HPV که اولین بار در سال 1956 شناسایی شد، کویلوسیتوز نامیده می شود. تغییر به سمت بدخیمی نیاز به بارز شدن پروتئین های سرطانی E6 ,E7تولید شده بوسیله HPV دارد. درصد نئوپلازی داخل اپیتلیالی نسبت داده شده به HPV نزدیک به 90 درصد است. HPV نوع 16 شایعترین نوع یافت شده در CIN2, 3 و سرطان مهاجم می باشد و در 47 درصد زنان مبتلا به سرطان در این مراحل دیده می شود. کشف HPV با افزایش خطر ابتلا به CIN, با درجه بالا به میزان 250 برابر همراه است. HPV نوع 18 نسبت به نوع 16 برای تومورهای تهاجمی اختصاصی تر است. عفونت های HPV معمولا پایدار نیستند. آنهایی که دوام می یابند می توانند برای چندین سال بصورت نهفته باقی بمانند. اغلب زنان شواهد بالینی دال بر بیماری ندارند و عفونت در آنها مهار شده یا از بین می رود. در سایر زنان ضایعات دهانه رحم با درجه پایین بروز می کند که می تواند خودبخود پسرفت کند. در اکثر زنان عفونت HPV در عرض 15-9 ماه برطرف خواهد شد. در تعداد کمی از زنان که در معرض آلودگی با HPV قرار گرفته اند، عفونت پایدار ایجاد می شود که می تواند به سمت CIN پیشرفت کند. عفونت پایدار و پرخطر HPV احتمال ابتلاء به بیماری با درجه بالا را 300 برابر می کند ولی برای پیدایش و برقراری CIN نیاز به عفونت HPV می باشد.
عواملی که در این پیشرفت نقش دارند عبارت از سیگار کشیدن، مصرف روش های پیشگیری از بارداری هورمونی، سایر عفونت های آمیزشی و تغذیه می باشند.
لازم به ذکر است هر عاملی که بر روی ادغام شدنDNA این ویروس با ژنوم انسانی تاثیر بگذارد می تواند سبب پیشرفت بیماری به سمت ضایعات مهاجم گردد.
واکسن HPV : اخیرا" سه مطالعه جداگانه برای آزمایش کارایی واکسن های گوناگون HPV انجام شده است و هریک نشان داده اند که واکسن مورد استفاده در پیشگیری از عفونت HPV پایدار است، اما نتیجه تحقیقات در زمینه نیاز به کاربرد آن در ایران هنوز کامل نشده است.
طبقه بندی پاپانیکولائو
در سال 1988 اولین کارگاه انستیتوی ملی سرطان در شهر بتسدا در ایالت مریلند امریکا برگزار شد که درآن سیستم بتسدا برای گزارش نتایج سیتولوژی ابداع گردید.
سیستم بتسدا یک سیستم هماهنگ و یک چهارچوب استاندارد شده برای گزارشات آزمایشگاهی است که شامل یک تشخیص توصیفی و یک ارزیابی از کافی بودن نمونه است. در این سیستم اگر نمونه ای از نظر کافی بودن برای ارزیابی نامطلوب باشد پاپ اسمیر 4-2 ماه دیگر تکرار می شود و در صورتی که نمونه ناکافی باشد، می توان آن را 12-6 ماه دیگر تکرار کرد.
واژه شناسی مربوط به این تست در سیستم بتسدای 3 اصلاح گردید(سال 2001). طبق این سیستم ضایعات سنگفرشی بالقوه پیش بدخیم در یکی از سه گروه زیر قرار می گیرد :
1- سلولهای غیرطبیعی سنگفرشی (ASC)
2- ضایعات سنگفرشی داخل اپیتلیومی با درجه پایین(LSIL)
3- ضایعات سنگفرشی داخل اپیتلیومی با درجه بالا (HSIL)
دسته ASC به دوزیر گروه دسته بندی می شوند:
الف)گروه با اهمیت نامشخص(ASC-US)
ب)گروهی که در آن باید ضایعات با درجه بالا را رد کرد(ASC-H)
ضایعات سنگفرشی داخل اپیتلیومی با درجه پایین شامل دیسپلازی خفیف CIN1 و تغییرات HPV می باشد. ضایعات درجه بالا شامل CIN 2و3 و کارسینوم درجا میباشد.
گروه سلول غده ای متعلق به رهنمون سال 1992 تغییر کرده است. نام گذاری سلولهای غده ای غیرطبیعی با اهمیت نامشخص AGUSحذف شده است و گروه اختلالات غده ای بصورت زیر طبقه بندی شده است :
سلولهای غده ای غیرطبیعی آندوسرویکال، آندومتریال یا سلولهای غده ای غیر اختصاصی و سلولهای غده ای غیرطبیعی یا نئوبلاستیک
سلولهای غده ای غیرطبیعی AGC به دو دسته تسهیل کننده نئوپلازی و بدون مشخصه خاص(nos) تقسیم شده است .
گروه nos خود به دو گروه با منشاء آندوسرویکس و آندومتر تقسیم می شود. در گروه سلولهای غده ای غیرطبیعی کارسینوم درجا و آدنوکارسینوم آندوسرویکس نیز قرار می گیرند. سلولهای آندوسرویکال غیر طبیعی بدلیل احتمال خطر شان در پدید آوردن بیماری جدی حائز اهمیت می باشند.
*طبق توصیه انجمن سرطان امریکا(2002) غربالگری را باید از سن 21 سالگی یا در طول 3 سال اول پس از شروع فعالیت جنسی انجام داد. در صورت نداشتن نتیجه پاپ اسمیر غیرطبیعی در طی 10 سال گذشته می توان غربالگری را تا سن 70 سالگی متوقف نمود. همچنین غربالگری پس از هیسترکتومی برای بیماریهای خوش خیم ضرورتی ندارد.
*توصیه کالج متخصصین بیماریهای زنان و زایمان امریکا نیز به شرح زیر می باشد:
از سن 21 سالگی یا 3 سال پس از اولین آمیزش جنسی واژینال هر سال و سپس هر 2 سال یکبار بعد از سن 30 سالگی با داشتن 3 آزمایش متوالی سالیانه طبیعی به روش معمول یا استفاده از پایه مایع. این انجمن حد بالای سنی خاصی را برای انجام آزمایش پاپ اسمیر تعیین نکرده است.
در سال 2003 اداره نظارت بر مواد غذایی و دارویی امریکا تست DNAمربوط به HPV را همراه با سیتولوژی دهانه رحم بعنوان یک تکنیک غربالگری برای زنان بالای 30 سال تصویب کرد. در صورتی که نتیجه هر دو تست منفی باشد، نیازی به تکرار تست برای مدت 3 سال نیست. ارزش پیشگویی منفی مربوط به 2 تست منفی به 99% می رسد. از آنجایی که اغلب عفونت های HPV گذرا بوده و خودبخود پسرفت می کنند نباید برای غربالگری در زنان زیر 30 سال که میزان شیوع HPV در آنها بالاست، از آن استفاده نمود. شانس بروزCIN2 یا ضایعات شدیدتر در 6 ماه پس از انجام سیتولوژی و HPV در زنانی که نتیجه هردو آزمایش درآنها منفی بوده است یک در هزار است. مطالعات آینده نگر نشان می دهند که در کمتر از 2 در هزار زن در 3 سال اول پس از انجام آزمایشات فوق CIN2 یا درجات بالاتر پدیدار می شود. این ارزش پیشگویی منفی بالا به ما امکان می دهد فواصل غربالگری را تا 3 سال افزایش دهیم .
خطاهای پاپ اسمیر :
خطای نمونه برداری: زمانی اتفاق می افتد که یک ضایعه آنقدر کوچک باشد که سلولهای سطحی آن بصورت لایه لایه جدا نشوند یا ابزار نمونه برداری نتواند سلولها را برداشته و بر روی لام منتقل کند.
ب) خطای آماده سازی : زمانی رخ می دهد که تثبیت نمونه بر روی لام بخوبی صورت نگیرد. این امر سبب خشک شدن نمونه و ناتوانی در تفسیر نتیجه می گردد. ممکن است لام تهیه شده بیش از اندازه ضخیم باشد و بوسیله ترشحات واژن، خون یا موکوس تار شده باشد. همچنین ماده تثبیت کننده نمی تواند بداخل نمونه ضخیم نفوذ کند و نمونه تثبیت نمی شود.
ج) خطاهای مربوط به تفسیر: زمانی رخ می دهد که لام حاوی انواعی از سلولهای تشخیصی باشد که تکنسین نتواند آنها را شناسایی کند.
خطاهای مربوط به نمونه برداری و آماده سازی را می توان با بکارگیری محیط با پایه مایع برطرف کرد. در این روش می توان از نمونه جمع آوری شده لامی تهیه نمودکه یکنواخت بوده و لایه های نازکی از سلول های دهانه رحم (بدون مواد زائد) داشته باشد. نمونه سلولی در این روش با استفاده از یک برس آندوسرویکال ، سایتوبراش و یا اسپاچولا گرفته شده و سپس در یک شیشه حاوی مایع نگهدارنده غوطه ور می گردد. در این روش 90-80% از سلولها به محیط مایع منتقل میشود در حالیکه در روش رایج تنها 20-10% از سلولها به لام منتقل می شوند. استفاده از محیط با پایه مایع مانع از تماس نمونه با هوا و خشک شدن آن می شود. سپس با عبور دادن مایع از یک صافی سلولهای اپیتلیال درشت تر بدام افتاده و یک لایه نازک از سلولهای تشخیصی را تشکیل می دهند که سیتولوژیست می تواند براحتی آنها را دیده و تفسیر کند. این تکنیک میزان نامطلوبی نمونه ها را 90-70% کاهش می دهد.
نحوه برخورد با پاپ اسمیر غیرطبیعی :
بدلیل فقدان معیارهای تشخیصی و ترس از پیگردهای قانونی تشخیص ASC رایج شده است و میزان آن در برخی از مراکزبین25-3% می باشد. هنگامی که از معیارهای تشخیصی استاندارد استفاده می شود، میزان این تشخیص به 5-3% کاهش می یابد.
تشخیص سیتولوژیک ASC-H با میزان بروز 20-10% برای CIN و احتمال خطر 5-3% برای CIN 2و3 همراه است. CIN1 بیشتر یک عفونت خوش خیم است که در بیش از 60% موارد خودبخود پسرفت می کند. بنابراین هدف از تشکیل دسته ای بنام ASC تعیین اولویت های درمانی برای تشخیص ضایعات پیشرفته CIN 2و3 می باشد. گزینه های مربوط به اولویت های درمانی عبارتند از :
1- در صورت تشخیص مورد غیرطبیعی تکرار پاپ اسمیر هر 6-4 ماه به همراه ارجاع بیمار برای کولپوسکوپی
2- کولپوسکوپی فوری
3- تست HPV
گزینه تکرار پاپ اسمیر بدلیل وجود 50-20%موارد منفی کاذب در شناسایی ضایعات و نیز بدلیل عدم پذیرش بیمار بصورت گزینه ضعیف درآمده است. 50% از این بیماران باز هم بدلیل نتیجه غیرطبیعی تست نیاز به کولپوسکوپی پیدا می کنند که این امر سبب می شود هزینه گزینه اول با کولپوسکوپی فوری برابری کند. تصور میشود کولپوسکوپی فوری حساسترین روش برای تشخیص CIN 2و1 میباشد، اما 80% بیماران ضایعه مهمی در کولپوسکوپی ندارند.
مطالعات متعددی اثبات کرده اند که تست HPV در ارزیابی نتایج ASC سودمند است. بطوریکه می تواند 90% از موارد CIN2, 3را شناسایی کند و میزان ارجاع بیماران برای کولپوسکوپی را به نصف کاهش دهد.
زنانی که نتیجه تست HPV آنها مثبت می شود را باید برای کولپوسکوپی ارجاع داد و برای زنان با نتیجه منفی باید سالیانه پاپ اسمیر را انجام داد.
ضایعات داخل اپیتلیومی با درجه پایین: 6/1 درصد از تشخیص های سیتولوژیک را تشکیل می دهد. حدود 75% از این بیماران CIN دارند و انجام کولپوسکوپی یک روش معتبر برای این بیماران است.
ضایعات داخل اپیتلیومی با درجه بالا:
در این موارد باید کولپوسکوپی و از طریق آن بیوپسی انجام داد. پس از تعیین توزیع ضایعه در بیوپسی باید درمان ریشه کنی و تخریب کل ناحیه تغییر شکل انجام شود. بیوپسی از مناطقی انجام می شود که بیشترین احتمال دیسپلازی را دارند. اگر ضایعه بزرگ یا چند کانونی باشد ممکن است انجام بیوپسی های متعدد ضروری باشد.
مطلوب این است که قبل از درمان یافته های کولپوسکوپی، سیتولوژی(پاپ اسمیر) و بیوپسی را بررسی نمود.
زمانیکه نتایج سیتولوژی و بیوپسی با هم هبستگی دارند، می توان مطمئن شد که کولپوسکوپ بدترین نوع ضایعه را تشخیص داده است. اگر سیتولوژی ضایعه مهمتری را نسبت به بیوپسی نشان دهد نیاز به ارزیابی بیشتر و بیوپسی های اضافه می باشد.
CIN1: میزان پسرفت خودبخود آن براساس مطالعات آینده نگر انجام شده 85-60% است. بطور مشخص این پسرفت در عرض یک پیگیری 2 ساله با سیتولوژی یا کولپوسکوپی رخ می دهد. در صورتی که این بیماران حاضر به انجام ارزیابی هر 6 ماه یکبار هستند می توان آنها را با پاپ اسمیر (6 و 12 ماه بعد) و یا تستDNA مربوط به HPV(12 ماه بعد) تحت نظر گرفت. پس از 2 بار نتیجه منفی تست پاپ اسمیر یا منفی شدن تست HPV ، می توان غربالگری سالیانه را از سر گرفت. کولپوسکوپی و تکرار سیتولوژی 12 ماه بعد جایگزین قابل قبول دیگری می باشد. در صورت باقیماندن ضایعه پس از 2 سال و یا پیشرفت آن باید درمان ریشه کنی صورت گیرد.
احتمال پسرفت CIN1 پس از 24 ماه کاهش یافته و همانند CIN2 به 5 سال می رسد. درمان انتخابی برای بیماران مبتلا به CIN1 اختیاری می باشد. تدبیر صبر و انتظار تا زمانی که بیمار همکاری کند، قابل قبول است. بیمارانی که مبتلا به بیماری سیستمیک هستند یا درآنها ضعف سیستم ایمنی وجود دارد، ممکن است بطور مزمن اختلالات پایدار با درجه پایین داشته باشند.
بنظر می رسد درمان های ریشه کنی شامل کرایوتراپی یا تخریب با لیزر به روش های برش دادن شامل جراحی با برش الکتریکی لیزری(leep) ارجح است. معایب کرایوتراپی عبارتند از : کم بودن نمونه بافتی، عدم توانایی در تطبیق با اندازه صایعه و وجود ترشحات واژینال پس از درمان.
اگر یافته های کولپوسکوپی نامطلوب باشد، جهت رد وجود صایعات نهفته با درجه بالا بیوپسی آندوسرویکال ضرورت دارد.
CIN2, 3:
تمام این ضایعات نیاز به درمان دارند. این توصیه براساس متا آنالیزی است که نشان می دهد CIN2 در 20% موارد بسمت CIS (کارسینوم اینسایتو) و در 5% موارد به سمت کارسینوم مهاجم پیشرفت می کند. پیشرفت CIS به سمت تهاجم نیز 5% است. درمان ارجح برای CIN2, 3، (leep) است. در این تکنیک امکان تهیه نمونه برای ارزیابی وجود داشته و پاتولوژیست می تواند سرطان میکرواینویزیو یا ضایعات آدنوماتوز را شناسایی و درمان کند. میزان بیماری پایدار و عود 10-4% است.
درمان CIN
اکثر تکنیک های ریشه کنی را در درمان CIN می توان بصورت سرپایی انجام داد. از آنجا که همه روش های درمانی میزان عود را تا 10% به همراه دارند پیگیری سیتولوژیک با فواصل 3 ماهه به مدت یکسال ضرورت دارد. درمان ریشه کنی در موارد زیر مناسب است:
1- هیچ مدرکی دال بر سرطان میکرواینویزیو یا تهاجمی در سیتولوژی، کولپوسکوپی، بیوپسی و یا کورتاژ اندوسرویکال وجود نداشته باشد.
2- ضایعه بر روی اکتوسرویکس قرار داشته باشد و بتوان تمام آن را دید.
3- در کولپوسکوپی و کورتاژ آندوسرویکال دیسپلازی با درجه بالا وجود نداشته باشد.
مخروط برداری: یک روش تشخیصی و درمانی است که برای زنانی که تشخیص در آنها ضایعه با درجه بالا می باشد بکار می رود. مزیت آن بر روش های تخریبی این است که به ما اجازه می دهد برای ارزشیابی بیشتر و رد احتمال سرطان تهاجمی بافت کافی در اختیار داشته باشیم.
هیسترکتومی:
هیسترکتومی در شرایط زیر یک روش معتبر و مناسب برای CIN است:
1- وجود تهاجم میکروسکوپی
2- وجود CIN3 در حاشیه نمونه برداشته شده
3- پذیرش ضعیف بیماری برای پیگیری
4- وجود سایر بیماریهای ژنیکولوژیک که نیاز به هیسترکتومی داشته باشند مانند فیبروم، پرولاپس، آندومتریوز و بیماری التهابی لگن
منبع : بیماریهای زنان نواک 2007